Лекарственные поражения печени

Лекарственные поражения печени составляют около 10% от всех побочных реакций, связанных с применением фармакологических препаратов. Поскольку печень является одним из основных звеньев биотрансформации лекарственных веществ в организме человека, лекарственные поражения ее встречаются, по – видимому, даже более часто, чем о том свидетельствует официальная медицинская статистика.

В последние годы проблема токсических поражений печени приобретает все большую актуальность еще и потому, что большое количество лекарственных препаратов отпускаются в аптечной сети без рецепта. В выборе лекарств пациенты руководствуются не назначениями врача, а советами знакомых или рекламной информацией. При этом пациенты часто не интересуются возможными побочными эффектами этих лекарств. Кроме того, увеличивается количество не прошедших клинической апробации «натуральных», растительных и других средств альтернативной терапии, включая пищевые добавки, многие из которых, несомненно, оказывают токсическое влияние на печень.

Реакция печени на лекарство зависит от многих факторов, однако, при этом особенно необходимо подчеркнуть роль уже имеющихся заболеваний печени в анамнезе и наследственности. При наличии этих факторов у пациентов значительно возрастает риск развития поражения печени, ассоциированный с приемом лекарственных препаратов. Возраст и пол пациентов так же можно отнести к факторам, влияющим на метаболизм лекарств в печени. Известно, что у детей, например, реакции на лекарства развиваются редко, за исключением случаев существенного превышения дозы препарата. У пожилых людей замедляется выведение лекарств из организма из-за уменьшения объема печеночной паренхимы и снижения в ней кровотока. Отмечено также, что статистически достоверно более часто лекарственные поражения печени отмечаются среди женщин. К предрасполагающим факторам развития лекарственных поражений печени относят также: употребление одновременно трех и более препаратов, включая средства альтернативной медицины, ожирение, снижение массы тела, прием алкоголя, беременность.

Клинико – морфологические проявления лекарственных поражений печени весьма многообразны, их систематизация к настоящему времени позволяет выделить некоторые варианты:

• некроз гепатоцитов III зоны
• некроз гепатоцитов I зоны
• митохондриальные цитопатии
• фиброз
• сосудистые поражения печени
• острый гепатит
• хронический гепатит
• реакции гиперчувствительности
• канальцевый холестаз
• паренхиматозно – канальцевый холестаз
• внутрипротоковый холестаз
• желчный сладж
• склерозирующий холангит
• опухоли печени

Некроз гепатоцитов III зоны. Вещества, применение которых потенциально ведет к развитию лекарственного повреждения печени преимущественно по типу некроза гепатоцитов III зоны: четыреххлористый углерод, толуол, трихлористый этилен, грибы рода Amanita, парацетамол, салицилаты, кокаин. Повреждение гепатоцитов при этом типе лекарственного поражения печени в основном связано с активными метаболитами лекарств, имеющих высокую полярность. Эти промежуточные вещества обладают выраженным алкилирующим или ацетилирующим действием, благодаря чему ковалентно связываются с печеночными молекулами. Данный процесс сопровождается катастрофическим снижением внутриклеточной детоксикации, выражающейся значительным снижением глутатиона. Следствием этого и является некроз, выраженность которого, как правило, напрямую коррелирует с принятой дозой лекарственного вещества. Однако, в этом смысле могут оказаться исключения, примером тому может служить галотан – механизм некроза в случае применения галотана не может быть объяснен только прямым цитотоксическим действием, в экспериментах показано и развитие идиосинкразии к его метаболитам. Вот почему даже при применении незначительных доз галотана морфологически процесс поражения печени может быть представлен сливающимися зональными некрозами и иметь выраженную воспалительную реакцию.

Эффект гепатотоксичности парацетамола связан с действием не самого препарата, как такового, а вызывается его нестабильным метаболитом - N-ацетил-р-аминобензохиноном (NAPQI), который, в свою очередь, инактивируется глютатионом. В норме лишь небольшая фракция парацетамола конвертируется в активный метаболит, который связывается с глютатионом и затем экскретируется в виде меркаптуриновой кислоты . Большие дозы парацетамола приводят к повышенному образованию его активного метаболита - NAPQI; когда истощаются запасы связывающего NAPQI глютатиона, этот метаболит ковалентно связывается с белками плазмы с образованием комплексов, вызывающих некроз.

Таким образом, гепатотоксичность парацетамола зависит от следующих условий: 1)доза препарата; 2)скорость его трансформации; 3)тканевые запасы глютатиона; 4)обстоятельства или агенты потенциально способные индуцировать соответствующее звено цитохрома Р450 или сокращать запасы глютатиона (например, хронический алкоголизм или прием противоэпилептических препаратов).

К особенностям клинического течения лекарственных поражений печени, морфологическим субстратом которого является некроз гепатоцитов III зоны, следует отнести частое поражение других органов и систем, в частности, почек, что выражается различного рода нарушениями их функции вплоть до развития острой почечной недостаточности.

Некроз гепатоцитов I зоны. Препараты железа и фосфорорганические соединения при приеме внутрь в больших дозах способны вызвать повреждение печени с преимущественным поражением I зоны (перипортальной). При этом следует отметить, что в силу специфики веществ, вызывающих данный тип поражения в морфологической картине практически отсутствуют иные типы изменений, свойственных поражению гепатоцитов III зоны – мелкокапельная жировая дистрофия, иногда достаточно выраженная воспалительная реакция. Кроме того, в клинической картине пациентов с лекарственным типом поражения печени, характеризующимся преимущественно некрозом гепатоцитов I зоны, отсутствуют сколь бы – то ни было существенные признаки вовлечения в процесс почек, однако поражение пищеварительного тракта при этом наблюдается часто и выражается гастритом и энтеритом.

Митохондриальные цитопатии. Обычно, данный тип лекарственного поражения печени ассоциирован с приемом антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин, хлортетрациклин, метациклин), аналогов нуклеозидов, применяемых для лечения вирусных инфекций (диданозин, зальцитабин, зидовудин), вальпроат натрия.

Механизм данного типа лекарственного поражения печени обусловлен, в основном, токсическим действием лекарственного препарата на митохондрии, а точнее - блокадой ферментов дыхательной цепи. Непосредственный механизм подавления ферментов дыхательной цепи у перечисленных выше препаратов различен: от прямого подавления (метаболит вальпроата натрия – 2 – пропилпентаноевая кислота) до опосредованного (высокое сродство к внутриклеточным митохондриям противовирусных нуклеозидных аналогов) С клинической точки зрения данный тип поражения характеризуется частым развитием гипераммониемии, лактацидозом, развитием гипогликемий, диспепсического синдрома и полинейропатий. Морфологические особенности поражения печеночной паренхимы характеризуются некрозом гепатоцитов, в основном в III зоне, развитием мелкокапельной жировой дистрофии.

Стеатогепатит. Наиболее часто данный тип лекарственного повреждения печени может быть ассоциирован с применением амиодарона (рис. 8.1), синтетических эстрогенов, антагонистов кальция, противомалярийных препаратов (делагил, плаквенил). Клинически данный тип поражения представлен очень широко – от бессимптомного повышения трансаминаз до развития фульминантной печеночной недостаточности (последний вариант встречается в 2 – 6% случаев при данном типе лекарственного повреждения). Кроме того, возможно присоединение стойкого холестатического синдрома. Морфологическая картина напоминает острый алкогольный гепатит с фиброзом, однако, при этом типе лекарственного поражения печени в отличие от истинного алкогольного поражения гиалиновые тельца Мэллори обнаруживаются преимущественно в III зоне. Электронная микроскопия обнаруживает ламеляризацию лизосом, нагруженных фосфолипидами и миелином.

Фиброз. Вещества, ассоциированные с данным типом лекарственного повреждения печени могут представлены цитостатиками (в первую очередь метотрексат), витамином А и другими ретиноидами, соединениями мышьяка. Фиброз, как морфологический процесс, развивается в той или иной степени практически при любом типе повреждения печеночной паренхимы, связанном с приемом лекарственных препаратов. Однако, при некоторых вариантах лекарственного повреждения печени данный морфологический признак может быть ведущим. При этом фиброзная ткань откладывается преимущественно в перисинусоидальных пространствах, вызывая, в первую очередь, нарушение кровотока в синусоидах и в значительно меньшей степени нарушение функции гепатоцитов. Клиническим проявлением такого типа лекарственного поражения печени является нецирротическая портальная гипертензия.

Сосудистые поражение печени. Данный тип лекарственного поражения печени представлен несколькими морфологическими вариантами, в числе которых расширение синусоидов, пелиоз, веноокклюзионная болезнь.

Расширение синусоидов в основном локализуется в I зоне и может наблюдаться при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна.

Пелиоз – морфологический вариант лекарственного повреждения печени, характеризующийся образованием крупных полостей, заполненных кровью и зачастую выстланных синусоидальными клетками. В основе этого морфологического феномена может лежать прохождение эритроцитов через эндотелиальный барьер синусоидов с последующим развитием перисинусоидального фиброза. Такое повреждение печени может быть связано с применением контрацептивов, андрогенов, анаболических стероидов, антиэстрогеновых препаратов (тамоксифен), антигонадотропных препаратов (даназол).

Веноокклюзионная болезнь характеризуется повреждением, в первую очередь, мелких печеночных вен III зоны, которые особенно чувствительны к токсическим агентам. Клинически данный тип поражения печени характеризуется ее увеличением и болезненностью, асцитом; при этом выраженность желтухи и цитолиза в начальной стадии незначительны. Развитие данного типа лекарственного повреждения печени ассоциировано наиболее часто с применением азатиоприна, циклофосфана, цитостатиков – производных мочевины.

Острый гепатит. Данный тип поражения печени развивается приблизительно через 5 – 8 дней от начала приема лекарственного препарата, предсказать его развитие, как правило, не представляется возможным. Развитие данного типа лекарственного повреждения печени не зависит от дозы, но значительно повышается при длительном и многократном применении лекарственного препарата. Клинически отличить его от острого гепатита практически не удается. Преджелтушный период характеризуется неспецифическими симптомами: анорексия, диспепсия, адинамия. Желтушный период сопровождается ахолией, потемнением мочи, гепатомегалией, коррелирующей с повышением трансаминаз. При отмене препарата, предположительно вызвавшего острый гепатит, регресс клинической симптоматики проходит достаточно быстро,однако, возможны случаи развития фульминантной печеночной недостаточности. Морфологически картина данного типа лекарственного повреждения печени неотличима от таковой при остром вирусном гепатите: возможно выявление некрозов, воспалительная инфильтрация выражена в различной степени и зависти от активности заболевания. Острый гепатит как реакция на лекарственные препараты описан при использовании противотуберкулезных агентов, аминогликозидных антибиотиков (стрептомицин, амикацин, рифампицин), антигипертензивных препаратов (метилдофы, атенолола, метопролола, лабетолола, ацебутолола, производных гидролазина, эналаприла, верапамила), противогрибковых препаратов (кетоконазол, флуконазол), антиандрогенных препаратов (флутамид), такрина, пемолина, клозепама, препаратов никотиновой кислоты (ниацин, эндурацин).

Хронический гепатит. Данный тип поражения печени, ассоциированный с применением лекарственных препаратов по своим признакам чрезвычайно напоминает аутоиммунный гепатит: отсутствуют маркеры вирусной инфекции, в некоторых случаях возможно обнаружение аутоантител. Отмена лекарственного вещества, предположительно вызвавшего хронический гепатит, как правило, сопровождается значительным улучшением состояния больного. Следует подчеркнуть, что хронический лекарственный гепатит зачастую выявляется случайно, при этом без диагностированного ранее эпизода острого гепатита.

Лекарственные вещества, способные вызвать данный тип лекарственного повреждения печени могут быть представлены изониазидом, фибратами (клофибрат), миноциклином, нитрофуранами.

Реакции гиперчувствительности. Данный тип лекарственного повреждения печени обычно развивается через 2 – 4 недели лечения, впоследствии удается часто констатировать повторное применение лекарственного препарата. Клиническая картина такого типа поражения печени отличается значительным многообразием: от картины обычного острого гепатита с умеренной активностью до высокоактивных форм с выраженной желтухой, артритами, кожным васкулитом, эозинофилией и гемолизом.

Лекарственные вещества, применение которых может вызвать развитие реакции гиперчувствительности с вовлечением в патологический процесс печени, могут быть представлены сульфаниламидами (септрин, "тяжелые" сульфаниламиды – сульфасалазопиридазин, фанзидар), нестероидными противовоспалительными препаратами (салицилаты, клинорил, диклофенак, пироксикам, напроксен, фелден), антитиреоидными средствами (пропицил, тиамазол), препаратами хинина и хинидином, противосудорожными средствами (фенитоин, карбамазепин).

Канальцевый холестаз. Основная причина развития канальцевого холестаза, как варианта лекарственного повреждения печени, связана с приемом гормональных препаратов, содержащих в своем составе циклопентанпергидрофенантреновое кольцо – андрогенами и эстрогенами.

К основным клиническим проявлениям канальцевого холестаза относятся кожный зуд при незначительном уровне билирубинемии, транзиторное увеличение трансаминаз; в то время как повышение щелочной фосфатазы регистрируется не всегда, часто оставаясь в пределах нормальных значений.

Наиболее часто канальцевый холестаз, как вариант лекарственного повреждения печени, может быть связан с приемом пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены и гестагены (регивидон, триквилар, нон – овлон), андрогенных и анаболических стероидов (метилтестостерон, ретаболил, неробол), а также циклоспорина А (сандиммун).

Паренхиматозно – канальцевый холестаз. Данный тип лекарственного повреждения печени наряду с развитием холестаза характеризуется более значительным повреждением гепатоцитов, что связывают с преобладанием в развитии данного процесса механизмов иммунного поражения. Еще одной отличительной чертой данного варианта лекарственного повреждения печени является относительная длительность холестатического синдрома, который может присутствовать в клинической картине заболевания в течение нескольких месяцев и даже лет, несмотря на отмену препарата.

Основные препараты, вызывающие паренхиматозно – канальцевый холестаз: хлорпромазин, сульфаниламиды, полусинтетические и синтетические пенициллины (оксациллин, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, метициллин, флуклоксациллин), макролиды (эритромицин, олеандомицин), блокаторы гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин, париет), пероральные сахароснижающие препараты – производные сульфанилмочевины (глибурид, гликлазид, глибенкламид).

Внутрипротоковый холестаз. Основным морфологическим субстратом данного типа поражения является заполнение протоков и канальцев сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях. Сгустки содержат билирубин. Данный тип лекарственного повреждения печени казуистически редок, ранее подобная реакция описывалась в основном для одного препарата – беноксипрофена;случаи развития желтухи у данной категории пациентов часто ассоциировались с развитием острой почечной недостаточности, которая и являлась основной причиной неблагоприятных исходов. В связи с чрезвычайной токсичностью беноксипрофена лечение последним в настоящее время запрещено.

Сгущение желчи (сладж). Данный вариант лекарственного повреждения характеризуется в большей степени нарушением пассажа желчи, в основном по внепеченочным протокам. Данный феномен обусловлен нарушением с одной стороны транспорта желчных кислот в печени, с другой - экскреции липидов с желчью. При этом нарушение физико - химических свойств желчи сочетается с повышенным содержанием кальциевых солей лекарственных препаратов.

Клинически синдром сгущения желчи часто протекает бессимптомно, но у некоторых больных может развиваться типичный приступ желчной колики. Основные лекарственные препараты, применение которых ассоциировано с развитием сладж – синдрома, - антибиотики цефалоспориновой группы (в первую очередь цефтриаксон и цефтазидим).

Склерозирующий холангит. В данном случае речь идет о развитии склерозирующего холангита как осложнения лекарственной терапии. Основной отличительной чертой данного осложнения от первичного склерозирующего холангита является интактность панкреатических протоков.

Клиническая картина данного осложнения лекарственной терапии во многом сходна с таковой при первичном склерозирующем холангите и проявляется стойким и упорным холестазом.

Основные причины развития лекарственного склерозирующего холангита: введение химиотерапевтических средств непосредственно в печеночную артерию (5-фторурацил, цисплатина, тиабендазол), введение этанолового алкоголя в кисты при лечении эхинококкоза; рентгенотерапия с облучением нижней части живота, например, по поводу лимфогранулематоза.

Опухоли печени. По результатам имеющихся на сегодня клинических наблюдений основными лекарствами – кандидатами, претендующими на роль экзогенных триггеров онкогенеза в печени, в настоящее время рассматриваются в основном гормональные (эстрогены, андрогены, гестагены) и антигормональные препараты (даназол, ципротерона ацетат).

Диагностика лекарственного повреждения печени. Диагностика лекарственного повреждения печени часто бывает затруднительной и требует от врача не только необходимости тщательного сбора анамнеза пациента с развившимся заболеванием, но и хорошей ориентации в его клинических и морфологических проявлениях.