Периодическая болезнь

Нередко во время операций по поводу синдрома острого живота устанавливается, что необходимости в хирургическом вмешательстве не было. Преимущественно у определенных этнических групп такие диагностические просчеты связаны с проявлением, так называемой периодической болезни. Но ненужное хирургическое вмешательство при этом заболевании является меньшим из зол. Несвоевременная диагностика и запоздалое лечение периодической болезни приводит зачастую к поражению почек и почечной недостаточности.

Периодическая болезнь (ПБ) – это наследственное заболевание, которое в основном проявляется в виде периодических острых приступов боли живота и грудной клетки сопровождающееся лихорадкой. Заболевание носит аутовоспалительный характер и не связано с инфекцией. Нередко при периодической болезни поражаются также суставы.

ПБ в основном поражает представителей наций, предки которых заселяли бассейн Средиземного моря, наиболее часто встречаясь у армян (2-4%) и евреев (0,5-1%). Поэтому заболевание также известно под названием семейной средиземноморской лихорадки (Familial Mediterranean Fever).

Установлено, что заболевание обусловлено разными мутациями гена MEFV (MЕditerranean FeVer), расположенного в 16-й хромосоме. В настоящее время известно свыше 100 разных мутаций, но в 95% случаев заболевание обусловлено 12 наиболее часто встречающимися мутациями. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что развитие заболевания не зависит от пола и возможно только при наследовании от обоих родителей, т. е. оба родителя должны быть или больными ПБ или носителями мутаций гена MEFV.

Патогенез (механизм развития) ПБ пока что не ясен. В настоящее время многие авторы считают, что кодируемый геном MEFV белок пирин, будучи представленным в основном в нейтрофилах, участвует в процессе ограничения воспалительного ответа последних. ПБ относят к ряду так называемых аутовоспалительных заболеваний, при которых воспаление наблюдается без решающего участия иммунной системы.

Согласно принятой в Ереване в 1987 году классификации ПБ, болезнь имеет 3 клинические формы: абдоминальная (брюшная), торакальная(грудная) и смешанная. При абдоминальной форме во время приступов ПБ наблюдается только перитонит (воспаление оболочки покрывающую брюшную полость и внутренние органы), при торакальной - плеврит (воспаление оболочки покрывающую грудную клетку и легкие), при смешанной - и то, и другое. При этом при смешанной форме перитонит и плеврит могут возникать как во время одного, так и разных приступов.

Во время абдоминального приступа ПБ наблюдается картина острого живота - с выраженным напряжением мышц передней брюшной стенки, резкой болезненностью при пальпации и движениях, выраженными положительными симптомами характерными для перитонита. Первичная локализация болей при абдоминальных приступах ПБ, часто совпадает с очагом хронического воспаления. В процессе распространения инициальных болей во время приступа ПБ у части больных некоторое время (обычно несколько часов, реже - сутки) боли могут вовлечь только часть живота, обычно его правую или левую половины, в дальнейшем вовлекая весь живот. Возможны односторонние или даже более локализованные абдоминальные приступы. Получается, что приступ ПБ может полностью клинически имитировать острую хирургическую патологию органов брюшной полости. Клинические проявление абдоминальной формы ПБ могут протекать также вяло или атипично, что приводит нередко к большим диагностическим трудностям.

С диагностической точки зрения более сложны грудные приступы. Дело в том, что из-за кратковременности во время плеврита на поверхности серозной оболочки не успевают отложиться фибриновые наложения, которые при сухом плеврите другого генеза являются причиной шума трения плевры. Именно из-за этого, кроме субъективно отмечаемой связанной с дыханием боли в одной половине грудной клетки, из объективных изменений во время торакального приступа наблюдается только резкое ослабление экскурсии грудной клетки на стороне поражения, там же - резкое ослабление везикулярного дыхания и притупление перкуторного звука. Последнее явление связано с интерстициальным отеком преимущественно субкостальных отделов легких, возникающим из-за отсутствия экскурсии легких. И так как этот отек не вовлекает в процесс всю толщу легкого, то на рентгеновском снимке пораженное легкое обычно бывает прозрачным. Хотя иногда этот отек может быть настолько выраженным, что ошибочно диагностируют пневмонию.

Во время торакальных приступов боли нередко могут вовлекать лишь часть грудной клетки. Шум трения плевры очень редко наблюдается при торакальных приступах ПБ, причем, этот шум может одинаково вероятно выслушиваться как во время приступа ПБ, так и вне приступа. Нередка односторонняя торакальная форма ПБ.

При смешанной форме наблюдаются или отдельные торакальные и абдоминальные приступы, или же, чаще всего, во время приступов наблюдается чередование плевритов и перитонитов, когда серозит одной локализации возникает через несколько часов или несколько дней после серозита другой локализации. Иногда, переходя с одной серозной оболочки на другую, воспаление может длительное время не прекращаться, приводя к так называемому шквальному приступу (приступному статусу).

Во время приступа длительность болевого синдрома может быть довольно различной - от нескольких часов до одной недели, однако, при абдоминальном приступе он обычно длиться 2-3 дня, а при грудном - 3-4 дня. Приступы, длящиеся менее 6 часов или более 6 дней, считаются атипичными. Причем, в детском возрасте чаще встречаются кратковременные приступы, которые, по мере роста ребенка, становятся длительнее, но реже. Приступы с чередованием серозитов длятся обычно длительнее.

В большинстве случаев приступы сопровождаются лихорадкой. Она может быть от субфебрильной до 40-41 градусов. Причем у одного и того же больного могут наблюдаться и безлихорадочные приступы, и приступы, протекающие с высокой температурой тела. Обычно, повышение температуры начинается с началом болевого синдрома, редко начинаясь раньше, но чаще всего - с некоторым опозданием. Иногда лихорадка может наблюдаться не в первый день, а на второй, и даже на третий день приступа. Длительность лихорадки также может быть различной: от нескольких часов до всего периода болей, однако, чаще всего она наблюдается в течение суток или полдня. Безлихорадочные приступы более характерны для торакальных приступов.

Первые приступы ПБ (манифестация болезни) при смешанной форме чаще всего наблюдаются в детском возрасте, при абдоминальной или торакальной формах - в более позднем возрасте. Ни один возраст не является гарантией, что если приступы ПБ до этого возраста не наблюдались, то дальнейшая манифестация приступов невозможна. Наблюдались случаи манифестации ПБ в возрасте старше 70-и лет. Однако, с возрастом вероятность манифестации ПБ снижается, резко уменьшаясь после 40 лет. Очень редко манифестация приступов возможна даже в старческом возрасте.

Течение приступов ПБ непредсказуемо. У одного и того же больного в течение различных периодов жизни могут наблюдаться и частые, и редкие приступы. Различным бывает и интенсивность приступов. Во время некоторых периодов жизни могут наблюдаться четко периодические приступы: один раз в месяц, в неделю, во время других периодов жизни четкой периодичности приступов не наблюдается. У женщин приступы часто могут совпадать с месячными, или же - с днем овуляции. Приступы ПБ могут дать длительные, иногда даже посмертные прекращения. Часто это наблюдается на фоне лечения. Прекращение приступов чаще всего наблюдается у пожилых больных, и при осложнении амилоидозом.

При ПБ нередко наблюдается поражение суставов. К счастью, в большинстве случаев они протекают по типу доброкачественного рецидивирующего артрита, в основном голеностопных суставов, когда после какого-либо провоцирующего фактора, обычно после длительной ходьбы или стояния, у больных начинается артрит, со всеми своими атрибутами. Он может длиться от нескольких часов до 1-2 недель, и нет специфических признаков, позволяющих отличить его от рецидивирующих артритов другого генеза. Эпизоды этих артритов чаще всего наблюдаются в области голеностопных суставов. В 20 % случаев суставные явления могут предшествовать манифестации приступов ПБ. У части больных эпизоды артритов могут совпадать с серозитными приступами, но более характерно их развитие вне приступов. Артриты при ПБ чаще встречаются летом, при них лучше помогают холодные примочки. Нередко сочетание артрита с рожеподобной эритемой.

Иногда у больных могут наблюдаться длительные артриты - продолжительностью от нескольких недель до нескольких месяцев, или даже хронически. Они часто в дальнейшем приводят к деформации суставов, подобно ревматоидному артриту, однако, чаще всего, у этих больных в сыворотке крови ревматоидный фактор не определяется. Такой артрит чаще всего наблюдается в области коленных и тазобедренных суставов.

При ПБ, особенно у оперированных больных, очень часто развивается спаечная болезнь, которая в части случаев один или несколько раз в течение жизни может привести к острой кишечной непроходимости. Между прочим, определение кишечной непроходимости во время приступа ПБ очень сложно, так как во время всех абдоминальных приступов ПБ развивается динамический илеус (преходящая кишечная непроходимость), и на рентгеновском снимке почти во всех случаях определяются чашки Клойбера. Трудна также диагностика острого аппендицита во время приступа ПБ, так как он, как правило, провоцирует очередной приступ ПБ, или развивается на фоне последнего. Нередки случаи, когда на фоне приступа ПБ вовремя не диагностировалось даже прободение аппендикса. Поэтому при сомнительных случаях лучше сделать ненужную операцию, чем пропустить хирургическую патологию.

Спайки брюшной полости, нередко возникающие при абдоминальной форме ПБ, у 40% женщин при отсутствии лечения приводит к полному или неполному бесплодию. Основной причиной данного бесплодия является изменение взаимного расположения яичника и маточных труб, в результате чего после овуляции яйцеклетка оказывается не в маточной трубе, а в брюшной полости. Фибриновая пленка, возникающая на поверхности яичника вследствие неоднократных воспалений, также препятствует овуляции. На фертильность мужчин ПБ практически не влияет.

Единственным препаратом, рекомендуемым при ПБ, способным предупреждать амилоидоз и приступы, является колхицин. Колхицинотерапию больного ПБ необходимо начать сразу после установления диагноза. Чем позже начато лечение, тем эффективность терапии ниже, а риск осложнений - выше. Как и в любой сфере медицины, так и особенно при ПБ, легче предупредить, чем лечить.

Основной грозной опасностью ПБ является амилоидоз. При ПБ амилоидоз системный, однако, в подавляющем большинстве случаев в основном поражаются почки, приводя к функциональной недостаточности последних. После манифестации амилоидоза почек колхицинотерпия бывает уже не в состоянии предупредить дальнейшее прогрессирование почечного поражения, хотя и этот процесс протекает все-таки гораздо длительнее, чем без колхицинотерапии. Даже в терминальной стадии амилоизоза продолжительность жизни больных, регулярно принимающих колхицин, превышает продолжительность жизни больных без колхицинотерапии. Чем раньше начата колхицинотерапия больного с амилоидозом почек, тем больше вероятность увеличения продолжительности жизни. Нет такого возраста, при котором можно было бы сказать, что если амилоидоз до этого возраста не проявился, то его дальнейшая манифестация невозможна.

Вероятность амилоидоза почек наиболее высока у тех больных, у которых имеются ранняя манифестация приступов ПБ, частые приступы ПБ в течение жизни, абдоминальная и смешанная форма болезни, выраженный суставной синдром, M694V/M694V мутационный генотип гена MEFV, наличие родственников больных ПБ с амилоидозом почек. Однако ни при одном течении ПБ нельзя дать гарантии от амилоидоза. Имелись даже случаи ПБ, осложненные амилоидозом, когда в течение жизни больные имели один приступ ПБ. Кроме того, осложнение амилоидозом возможно и при бессимптомном течении ПБ, когда у больных отсутствуют клинические проявления в виде приступов боли (так называемый фенотип II).

В типичных случаях только анамнез вполне достаточен для правильной диагностики ПБ. В некоторых сомнительных случаях диагноз ПБ можно верифицировать наблюдением приступа. При атипичном течении ПБ диагноз ПБ ставят при помощи анализа гена MEFV на наличие мутаций, имея в виду, что в 5-10 % случаев генетический анализ бывает ложноотрицательным (при определении 12 наиболее часто встречающихся мутаций). В подобных случаях диагноз ПБ может быть поставлен при помощи лечения (ex juvantibus). Учитывая, что проявления ПБ очень длительно могут сохраняться на фоне колхицинотерапии, такое пробное лечение должно проводиться годами, хотя израильские эксперты ограничиваются 6-месячным контрольным периодом.

Лечение типичных случаев ПБ необходимо начинать с минимальной дозировки колхицина, которая в состоянии предупредить амилоидоз. Во время первых дней терапии возможен понос, при выраженности которого можно временно снизить дозировку колхицина, и после нормализации стула вернуться к прежней дозировке. В тех случаях, если опасность амилоидоза у больного ПБ очень высока, целесообразно придерживаться более высоких доз колхицина, чем это достаточно для предупреждения приступов. Более высокие дозы колхицина необходимы и в случаях, если сохраняется постоянно высокий уровень СОЭ и белков острой фазы воспаления. При длительном сохранении суставного синдрома также желательно придерживаться более высоких доз колхицина.

Колхицин во время беременности и лактации необходимо назначать в той же дозировке, как и до беременности. Не было обнаружено статистически достоверной разницы в частоте хромосомных заболеваний у детей больных ПБ, принимающих колхицин по сравнению с детьми здоровых женщин того же возраста. Кроме того, не описано ни одного случая колхициновой интоксикации у детей больных ПБ, принимавших колхицин во время лактации. Дети вообще очень устойчивы к колхицину. Колхицин детям назначается в той же дозировке, что и взрослым.

«Золотое» правило колхицинотерапии: лучше передозировать, чем недодозировать. Ни в коем случае с возрастом нельзя снижать дозировку колхицина, тем более - прекращать лечение, даже при полном прекращении приступов.

Единственной достоверной опасностью длительной колхицинотерапии является миопатия (поражение мышц), которая наиболее часто встречается у больных, поздно начавших лечение, особенно при наличии амилоидоза, и особенно при наличии хронической почечной недостаточности. Во всех случаях течение этих миопатий было обратимо при снижении дозы колхицина. Поэтому при колхицинотерапии ПБ необходимо время от времени проверять уровень маркера мышечного повреждения – креатинфосфокиназы (общую фракцию).

Пока что нет данных, что контингент больных, получающих колхицинотерапию с детства, отличается от общей популяции по среднему возрасту смерти или вероятностью тех или иных заболеваний. Так что, больные ПБ, с детства регулярно и успешно принимающие колхицин, могут рассматриваться как здоровые люди, которые просто вынуждены всю жизнь принимать препарат.

Учитывая то обстоятельство, что возможны бессимптомные случаи ПБ у всех армян и евреев, желательно проверить генотип на наличие мутаций гена MEFV, и при обнаружении двух мутаций, этих людей также необходимо лечить колхицином, не дожидаясь проявлений или осложнений болезни. Это тем более актуально, если имеются родственники, страдающие ПБ.

Автор: Айвазян Артем Александрович