Современные концепции фармакотерапии раннего ревматоидного артрита

Ранний ревматоидный артрит (РА) – это условно выделяемая клинико-патогенетическая стадия заболевания с длительностью синовита до года. Имеются сведения, что в самый ранний период болезни, когда патологический процесс находится в экссудативной стадии, его обратимость существенно выше ввиду еще не окончательно сложившихся аутоиммунных механизмов [22]. Теоретическое представление об «окне возможностей для терапевтического вмешательства при РА» в течение первых 3 месяцев болезни подтверждается большей частотой ремиссии при раннем использовании агрессивной терапии [44]. В последние годы большинство стран Европы, включая Российскую Федерацию, поддержали инициативу «Лечение РА до достижения цели» (Treat to target – T2T) [21].

Основными целями лечения РА являются [10, 11, 23, 44]:

- купирование симптомов заболевания, достижение клинической ремиссии или как минимум низкой активности болезни;

- торможение прогрессирования структурных изменений в суставах и соответствующих функциональных нарушений;

- улучшение качества жизни больных, сохранение трудоспособности.

К основным группам медикаментозных средств, используемых при РА, относятся: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикостероиды (ГКС), синтетические базисные противовоспалительные препараты (БПВП) и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) [36, 45].

Поскольку РА является воспалительным заболеванием, в качестве терапии первой линии для подавления воспаления применяются НПВП и ГКС [45]. Назначение НПВП в начале заболевания позволяет облегчить боль и скованность на период ожидания наступления эффекта БПВП. Вместе с тем эти препараты не могут быть единственным средством лечения при достоверном РА, так как они не способны замедлить клиническое и рентгенологическое прогрессирование болезни [42].

Основное фармакологическое действие НПВП определяется блокадой циклооксигеназы (ЦОГ)2 – фермента, отвечающего за синтез важнейших медиаторов боли и воспаления – простагландинов. В то же время осложнения, ассоциированные с их приемом, прежде всего со стороны желудочнокишечного тракта (ЖКТ), в основном определяются блокадой «структурной» формы ЦОГ-1, играющей важную роль в поддержании многих параметров гомеостаза человеческого организма [1, 8].

Традиционные НПВП - «неселективные» ингибиторы ЦОГ (диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, пироксикам и др.), наряду с лечебным эффектом, способны вызвать эрозивно-язвенные поражения ЖКТ или НПВП-гастропатию [11].

Основные усилия при разработке новых НПВП сводятся к достижению лучшей терапевтической эффективности и уменьшению побочных реакций [45]. Наиболее приемлемым для больных РА является использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам) [11, 27]. Одним из наиболее широко применяемых в медицинской практике препаратов данной группы является нимесулид. Помимо основного фармакологического действия (блокада ЦОГ-2), этот препарат ингибирует фосфодиэстеразу-4, что приводит к снижению активности нейтрофилов и макрофагов в очагах воспаления. Кроме того, нимесулид подавляет синтез провоспалительных цитокинов – интерлейкина (ИЛ)-6 и фактора некроза опухоли–α (α) и др. [6, 31].

Другим фактором его быстрого обезболивающего эффекта является «центральный» механизм действия, обусловленный ингибицией ЦОГ-2 в центральной нервной системе с блокадой болевых импульсов на уровне спинного мозга [32, 38]. Важнейшим достоинством нимесулида является наличие на российском фармацевтическом рынке весьма доступных по цене дженериков, таких как найз, эффективность и хорошая переносимость которого доказана серией пострегистрационных испытаний [8]. В российском 4-недельном рандомизированном исследовании с участием 268 больных ранним РА [27] артериальная гипертония, отечный синдром и НПВП-гепатопатия у больных ранним РА при приеме нимесулида и диклофенака, являющегося «золотым стандартом», с которым сравнивают другие НПВП, отмечались с одинаковой частотой.

По данным проспективных исследований изменения лабораторных биохимических показателей, свидетельствующих о патологии печени, при приеме нимесулида встречаются не чаще, чем при использовании других НПВП. Так, при применении этого препарата коротким курсом (не более 30 дней) повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в 2 раза и более отмечалось лишь у 0,4% больных [7]. Прием нимесулида в высоких дозах (400 мг в течение 4 недель) вызывал повышение АЛТ более чем в 2 раза лишь у 4,2%, при использовании 200 мг диклофенака - у 4,8% больных. При этом у 12,5% из этих пациентов исходно имелась сопутствующая патология гепатобилиарной системы [27]. За весь период использования нимесулида в России в отечественной медицинской литературе не было описано ни одного случая тяжелой гепатотоксической реакции [6, 7]. Потребность в НПВП у больных ранним РА в целом ниже, чем у длительно болеющих. При правильно построенной схеме лечения они могут быть отменены или назначаться пациентам не постоянно, а при необходимости [11]. У больных с повышенным риском развития НПВП-ассоциированного поражения ЖКТ риск может быть снижен путем параллельного назначения блокаторов протонной помпы [10].

Использование ГКС при РА остается одним из наиболее спорных вопросов [45]. Проведенные в последнее время исследования установили, что длительная терапия низкими дозами ГКС в дополнение к противовоспалительным и иммуносупрессивным препаратам способна существенно снизить темпы прогрессирования эрозивного процесса в суставах у больных ранним РА [39]. Согласно рекомендациям Европейской лиги против ревматизма (European League Against Rheumatism - EULAR), эти препараты могут быть использованы для контроля над симптомами болезни до развития эффекта БПВП («bridge»-терапия) [35, 45]. В настоящее время монотерапия ГКС, как правило, не рекомендуется [45]. Локальное применение ГКС используется в качестве дополнительного метода купирования обострений РА и не может служить заменой системной терапии [11]. Основными лекарственными средствами в лечении РА являются БПВП. Ключевыми моментами современной стратегии проведения базисной терапии являются: назначение БПВП максимально близко к дебюту болезни (сразу после установления диагноза), применение высокоэффективных препаратов (по отдельности или в комбинации) и практически непрерывное лечение [35]. К БПВП относятся метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид, аминохинолиновые препараты (делагил и плаквенил) и парентеральные препараты золота. Рассматриваемые лекарственные средства известны также как «противоревматические препараты замедленного действия» [45].

Метотрексат (МТ) имеет статус «золотого стандарта» терапии больных РА и рекомендуется в качестве «первого» базисного препарата на ранней стадии болезни [10, 16, 23, 48]. Лечение раннего РА часто начинается с монотерапии МТ [33]. С реди синтетических БПВП этот препарат имеет определенные преимущества: его клинический эффект начинает проявляться через 4-6 недель от начала лечения, в то время как у других препаратов - через 3-6 месяцев [45], к тому же он обладает наилучшим соотношением эффективность/безопасность [17].

Основной механизм действия МТ определяется тем, что его метаболиты индуцируют синтез эндогенного антивоспалительного медиатора - аденозина, который препятствует адгезии лейкоцитов к сосудистому эндотелию, угнетает продукцию лейкотриенов, α, коллагеназы, ИЛ-6, ИЛ-8 и повышает продукцию ИЛ-10 [16, 17]. Установлено также, что МТ стимулирует апоптоз активированных Т-лимфоцитов, что объясняет антипролиферативный эффект препарата. За счет ингибиции синтеза ИЛ-1 препарат подавляет экспрессию матриксной металлопротеиназы, участвующей в деструкции хряща [16]. Лечение МТ следует начинать с дозы 10-15 мг в неделю [47]. При отсутствии достаточного эффекта она может быть постепенно увеличена до 12,5-25 мг в неделю [10, 17]. Было установлено, что прием МТ у больных вероятным РА в течение 30 месяцев замедлял рентгенологическое прогрессирование по сравнению с плацебо. В наблюдении, проведенном Ж. С. Марченко [15] добавление низких доз ГКС к МТ способствовало торможению костно-хрящевой деструкции у больных ранним РА.

Поскольку МТ обладает антифолатными свойствами, прием препарата может вызвать гематологические нарушения, подъем уровня печеночных ферментов (трансаминаз), пневмонит, кожные поражения, неврологические симптомы, изменения костного метаболизма, гипергомоцистеинемию [16, 41]. Неблагоприятные реакции, являющиеся причиной отмены препарата, отмечаются чаще в течение 1-го года болезни [3]. Назначение фолиевой кислоты в дозе 1-2 мг в сутки в дни перерывов в приеме МТ препятствует увеличению уровня гомоцистеина, что снижает токсичность МТ, но практически не влияет на его эффективность, так как действие последнего реализуется преимущественно за счет активации аденозина [37]. Определение АЛТ и АСТ, креатинина, общий анализ крови необходимо проводить в начале лечения или при увеличении дозы МТ каждые 1-1,5 месяца до достижения стабильной дозы МТ, затем – каждые 3 месяца. Лечение МТ следует прервать при превышении верхней границы нормальных уровней АЛТ или АСТ более чем в 3 раза [29].

В случае непереносимости МТ альтернативой ему является лефлуномид (арава), блокирующий клон активированных T-лимфоцитов и подавляющий синтез провоспалительных цитокинов [20, 22, 46].

Есть данные об антипролиферативном влиянии активного метаболита лефлуномида на многие клетки: дендритные, эндотелиальные, макрофаги, фибробласты, B-лимфоциты, играющие важную роль в развитии воспаления и деструктивных процессов при РА [20]. Проведенное Р. Ю. Кашеваровым [13] исследование продемонстрировало высокую эффективность лефлуномида у больных ранним РА: быстрое и выраженное подавление активности заболевания, стойкое торможение эрозивного процесса в суставах, значительное улучшение функционального статуса пациентов, малочисленность развития нежелательных побочных реакций. Эти результаты позволили автору сделать вывод о возможности использования лефлуномида в качестве препарата первой линии, сопоставимого по действию МТ. Ввиду того что стоимость терапии лефлуномидом превышает таковую при лечении МТ, его применение в качестве первого БПВП ограничено [11].

При недостаточной эффективности монотерапии препарат МТ комбинируют с лефлуномидом, циклоспорином или сульфасалазином в сочетании с гидроксихлорохином [2, 22, 46]. В то же время использование последних двух препаратов рекомендуется ограничивать по причине их низкой эффективности [46].

Больные, резистентные к одному из вариантов перечисленной выше комбинированной терапии, являются кандидатами для назначения антицитокиновых и разрушающих B-лимфоциты препаратов [46]. Эти препараты называют ГИБП, так как их производят с использованием биотехнологий. По составу они представляют собой белковые молекулы, осуществляющие целенаправленное блокирование ключевых моментов воспаления с помощью растворимых рецепторов к цитокинам, их антагонистов, антител и т. д. [10, 11, 23]. Однако их высокая эффективность достигается только в сочетании с терапевтической дозой МТ [46].

К основным ГИБП для лечения РА относятся [10, 21, 30, 49]:

- инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, цертолизумаб пегол (ингибируют α);

- ритуксимаб (воздействует на CD20-рецепторы В-лимфоцитов);

- тоцилизумаб (блокирует рецепторы ИЛ-6);

- абатацепт (влияет на рецепторы CD80, CD86, CD28 Т-лимфоцитов).

Первыми одобренными ГИБП для лечения РА были ингибиторы α [43]. В настоящее время применяются 4 препарата этой группы:

- химерные (человечески - ышиные) моноклональные антитела к α - инфликсимаб;

- человеческие рекомбинантные моноклональные антитела к α - адалимумаб;

- растворимые рецепторы α, связанные с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G1 - этанерцепт [5, 18, 40];

- пеголизированные моноклональные антитела к α, свободные от Fc-фрагмента - цертолизумаб пегол [21].

Они показаны в том случае, если лечение препаратами из группы БПВП не является адекватным вследствие недостаточной эффективности или неудовлетворительной переносимости [10]. У большинства больных блокаторы α назначаются в комбинации с МТ, но их также могут комбинировать с другими БПВП - лефлуномидом, сульфасалазином. У ряда пациентов они могут использоваться в качестве первого базисного препарата, но сочетание их с МТ обеспечивает более выраженное влияние на клиническое состояние и рентгенологическое прогрессирование (категория доказательности А). Блокаторы α тормозят развитие эрозивного процесса, в том числе и у больных со слабым клиническим эффектом (категория доказательности А), но значение этого для оценки отдаленных результатов лечения пока неясно [9]. Тем не менее около 30% больных, получающих ингибиторы α, не достигают даже 20% улучшения по критериям AmericanCollege of Rheumatology (ACR) [43].

У многих пациентов развиваются вторичная терапевтическая резистентность [34] или серьезные нежелательные реакции и осложнения (оппортунистические инфекции, лимфопролиферативные процессы, выработка антихимерных антител др.) [18]. Немаловажным препятствием к широкому применению препаратов этой группы является парентеральный путь их введения, а также высокая стоимость лечения, что ограничивает их широкое внедрение в клиническую практику и требует тщательного отбора пациентов для терапии [18, 21].

С 2001 г. на фармацевтическом рынке России появился препарат «Артрофоон» (АФ) (научно-производственная фирма «Материа Медика Холдинг», г. Москва), содержащий низкие дозы антител к α. Этот препарат был разрешен к клиническому приме нению в качестве противовоспалительного и анальгезирующего средства (решение Фармакологического Комитета РФ от 28.03.2001 г.) [11].

Согласно данным О. И. Эпштейна и соавт. [14, 26], антитела, приготовленные методом потенцирования, сочетающего последовательное многократ ное разведение (С12, С30, С200) исходного вещества и ритмичное внешнее механическое воздействие (интенсивное встряхивание), обладают модифицирующим действием на системную продукцию и функциональную активность эндогенного ФНО-α. Главное преимущество активированных антител заключается именно в том, что сенситизируя систему собственных естественных антител, мобилизуя заложенные в ней нормы функционирования (память), они оказывают специфическое действие на антиген. Сверхмалые дозы потенцированного лекарственного вещества качественно воспроизводят эффекты исходного вещества в терапевтических дозах, но оказывая «мягкое», «щадящее» действие [26].

В результате экспериментальных исследований М. В. Качановой [12] было доказано статистически значимое снижение уровня провоспалительных (α, ИЛ-1&betta;, ИЛ-6) и увеличение уровня противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов у животных, получавших водный раствор АФ. Следовательно, АФ оказывает комплексное влияние на активность цитокинового каскада при системном аутоиммунном воспалении, отличающееся от влияния антагонистов ФНО-α (в частности, инфликсимаба). К тому же, АФ в экспериментах не проявил мутагенных, аллергизирующих, иммунотоксических и проопухолевых эффектов [26]. В ряде доклинических исследований было показано, что этот препарат оказывает противовоспалительное и анальгезирующее действие, не уступающее НПВП и однонаправленное с действием преднизолона [12, 25].

Экспериментальные данные были позднее подтверждены в 6-месячных клинических исследованиях эффективности АФ у больных с длительно текущим РА [24, 28]. Исследование В. И. Мазурова и соавт. [14] с применением в течение года АФ у больных РА выявило снижение ключевых провоспалительных цитокинов (ИЛ-1&betta;, ФНО-α) через 3 месяца, увеличение уровня противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10) через 6 месяцев, снижение продукции сосудистого эндотелиального фактора роста и эпидермального фактора роста через 12 месяцев. Препарат АФ применяли у больных РА, как в составе комплексной терапии, так и в режиме монотерапии [26]. Имеются данные, что статистически значимая динамика клинико-лабораторных показателей активности РА при его приеме развивалась постепенно, достигая максимального результата к 6-му месяцу лечения [14, 28]. По фармакодинамическим свойствам АФ можно рассматривать как потенциальное болезнь-модифицирующее средство для лечения РА [22]. Использование АФ в комбинированной терапии с МТ и сульфасалазином, а также с анафероном (антитела к ИФН -γ) у больных с длительным анамнезом болезни способствовало более существенной динамике клинических и лабораторных признаков суставного воспаления [18, 24]. Эти результаты указывают на возможность потенцирования лечебного эффекта НПВП и базисных средств за счет АФ [24]. В ряде случаев его применение может заменить прием НПВП или снизить их дозу и, следовательно, уменьшить риск НПВП-гастропатий [14, 24].

В исследовании, проведенном А. Р. Бабаевой и соавт. [11], было показано, что прием препарата в начальной дозе 8 таблеток в сутки с переходом на длительную поддерживающую дозу 4 таблетки в сутки (на протяжении 1-2 лет) препятствовал возобновлению симптомов артрита. Возможность перевода пациентов на более низкие, поддерживающие дозы после того, как терапевтический эффект препарата достигает некоего плато, была доказана в клинических испытаниях. Кумуляция эффекта без постоянного повышения дозы является принципиальной особенностью АФ. Препарату на основе сверхмалых доз антител не приходится преодолевать инерцию, так как он представляет собой готовую констелляционную форму. Толерантность к нему практически не формируется [26]. При назначении АФ не наблюдается серьезных нежелательных реакций, требующих отмены препарата, что позволяет использовать его в амбулаторной практике [4].

В проведенном на кафедре поликлинической терапии ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Минздрава России исследовании с участием 101 больного ранним РА [19] монотерапия МТ в дозе 7,5-15 мг в неделю внутрь и монотерапия АФ от 8 до 3-4 таблеток в сутки сублингвально оказали сопоставимый эффект к 6-му месяцу лечения. В дальнейшем АФ уступил метотрексату в эффекте, но прием препарата замедлил рентгенологическое прогрессирование, снизил потребность в приеме НПВП до полной отмены почти у половины пациентов, в основном у больных с низкой и умеренной степенями активности болезни. Больным с большим числом воспаленных суставов назначалась комбинированная терапия МТ и АФ, эффект которой постепенно нарастал к концу второго года терапии. Удобный сублингвальный способ приема АФ, его хорошая переносимость, относительная безопасность МТ, позволяют рекомендовать оба препарата для длительного применения в амбулаторно-поликлинических условиях, начиная с ранней стадии РА.

Таким образом, ранняя стадия РА, особенно первые 3 месяца от начала заболевания, наиболее благоприятны для проведения терапии, позволяющей эффективно контролировать деструкцию суставов и достигать ремиссии или низкой степени активности заболевания. Ведение больных РА должен осуществлять ревматолог. Важным условием является мониторирование состояния не реже 1 раза в 3 месяца с коррекцией терапии при необходимости. Актуальными являются исследования, направленные на изучение эффективности и безопасности НПВП и БПВП у больных ранним РА с оценкой их влияния на воспалительные и костно-деструктивные изменения в суставах при длитель- ном приеме в амбулаторно-поликлинических условиях, в которых получают помощь подавляющее большинство лиц, страдающих этим заболеванием.

Литература

1. Бадокин В. В. Применение нимесулида в ревматологической практике // Фарматека. 2006. № 6. C. 32-36.

2. Губарь Е. Е. Сравнение тройной комбинированной базисной терапии (метотрексат, сульфасалазин и гидроксихлорохин) с монотерапией метотрексатом при ревматоидном артрите : Автореф. дис. … канд. мед. наук. Москва, 2009. 22 с.

3. Заеда Е. В. Оценка контроля терапии метотрексатом больных ревматоидным артритом : Автореф. дис. … канд. мед. наук. Москва, 2005. 25 с.

4. Инамова О.В., Сулейманова Л. Д. Опыт применения «артрофоона» в амбулаторной практике при различных заболеваниях опорно-двигательного аппарата // Материалы V Северо- Западной конференции по ревматологии. Санкт- Петербург, 2005. С. 48-49.

5. Инновационные методы диагностики больных ранним ревматоидным артритом / И. Э. Рапопорт, Ю. Е. Погожева, Е. Н. Александрова и др. // Тезисы IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в медицине», 5-7 мая, 2008, Н. Новгород. Приложение к журналу «Научно-практическая ревматология» 2008. № 2. С. 36.

6. Каратеев А. Е. Нимесулид при острой и хронической боли: акцент на вопросах безопасности // Фарматека. 2012. № 6 (239). С. 57-65.

7. Каратеев А. Е., Барскова В. Г. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка? // Consilium Medicum. 2007. Т. 9. № 2. С. 60-64.

8. Каратеев Д. Е. Нимесулид: вопросы безопасности и возможность длительного применения // Фарматека. 2009. № 4. С. 17-25.

9. Каратеев Д. Е. Современные европейские рекомендации (консенсус EULAR) по применению биологических генно-инженерных препаратов при ревматоидном артрите // Совр. ревматол. 2008. № 2. С. 4-8.

10. Каратеев Д. Е. Современная медикаментозная терапия ревматоидного артрита // Леч. врач. 2007. № 2. С. 40-46.

11. Каратеев Д. Е. Фармакотерапия раннего ревматоидного артрита // Фарматека. 2006. № 6. С. 92-97.

12. Качанова М. В. Механизмы противовоспалительных эффектов артрофоона (экспериментально-клиническое исследование) : Автореф. дис. … канд. мед. наук. Томск, 2008. 22 с.

13. Кашеваров Р.Ю. Проспективная оценка влияния лефлуномида и метотрексата на динамику воспалительной активности и деструкции суставов у больных ранним ревматоидным артритом : Автореф. дис. … канд. мед. наук. Москва, 2006. 28 с.

14. Мазуров В.И., Рассохин В.В. Роль артрофоона в комплексном лечении ревматоидного артрита // Науч.-практ. ревматол. 2007. № 5. С. 53-60.

15. Марченко Ж.С. Анализ антидеструктивного эффекта метотрексата и низких доз глюкокортикоидов при ревматоидном артрите в реальной клинической практике : Автореф. дис. … канд. мед. наук. Москва, 2007. 26 с.

16. Насонов Е. Л. Метотрексат. Перспективы применения в ревматологии. М.: ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.X., 2009. 196 с.

17. Ревматоидный артрит – новые данные о старой болезни / Н. А. Шостак, А. Ю. Потанин, Т. К. Логинова и др. М.: АБВ-пресс, 2007. 72 с.

18. Сверхмалые дозы антител к фактору некроза опухоли-&aphfa; (препарат «Артрофоон»): эффективность при лечении больных ревматоидным артритом / В.И. Петров, А.Р, Бабаева, Е.В. Черевкова Е.В. и др. // Бюл. экспер. биол. и мед. 2003. Прил. 1. С. 72-76.

19. Сизова Л. В., Багирова Г. Г. Сравнение эффективности и безопасности метотрексата, артрофоона и комбинации этих препаратов у больных ранним ревматоидным артритом // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2011. Т. 17. № 1. С. 116-122.

20. Чичасова Н.В., Иголкина Е.В. Возможности лефлуномида в лечении ревматоидного артрита // Рус. мед. журн. 2007. Т. 15. № 8. С. 664-669.

21. 21. Чичасова Н. В. Предотвращение неблагоприятных исходов ревматоидного артрита: современная терапевтическая тактика // Фарматека. 2012. № 6 (239). С. 49-56.

22. Шостак, Н. Ранний ревматоидный артрит и место лефлуномида в его лечении // Врач. 2005. № 5. С. 39-42.

23. Шостак Н. А. Ревматоидный артрит – современные подходы к лечению // Клиницист. 2007. № 1. С. 4-12.

24. Эйд Риад. Ревматоидный артрит: фактор некроза опухоли альфа при различных клинических вариантах болезни и его динамика в процессе лечения : Автореф. … дис. ... канд. мед. наук. Ярославль, 2005. 26 c.

25. Эпштейн О.И. Противовоспалительное и обезболивающее действие гомеопатического препарата антител к фактору некроза опухоли-α // Бюл. экспер. биол. и мед. 2001. Прил. 3. С. 57-59.

26. Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы (история одного исследования). М.: Издательство РАМН, 2008. 336 с.

27. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем артрите / А. Е. Каратеев, Д. Е. Каратеев, Е. Л. Лучихина и др. // Рус. мед. журн. 2006. Т. 14. № 16. С. 24-29.

28. A randomized, open-label, comparative, 6-month trial of oral ultra-low doses of antibodies to tumor necrosis factor-&aphfa; and diclofenac in rheumatoid arthritis / J. L. Dugina, V. I. Petrov, A. R. Babaeva et al. // Int. J. Tissue React. 2005. V. 27. N 1. P. 15-21.

29. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying ant rheumatic drugs in rheumatoid arthritis / K. G. Saag, G. G. Teng, N. M. Patkar et al. // Arthritis Rheum. 2008. V. 59. N 6. P. 762-784.

30. Arndt U., Rittmeister M., Moller B. Drug therapy of rheumatoid arthritis // Orthopade. 2003. V. 32. N 12. P. 1095-1103.

31. Camu F., Shi L., Vanlersberghe C. The Role of COX-2 Inhibitors in Pain Modulation // Drugs. 2003. V. 63 (Suppl. 1). P. 1-7.

32. Central components of the analgesic/antihyperalgesic effect of nimesulide: studies in animal models of pain and hyperalgesia // C. Tassorelli, R. Greco, G. Sandrini, G. Nappi // Drugs. 2003. V. 63 (Suppl. 1). P. 9-22.

33. Combe B. Early rheumatoid arthritis: strategies for prevention and management // Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2007. V. 21. N 1. P. 27-42.

34. Evidence for differential acquired drug resistance to anti-tumour necrosis factor agents in rheumatoid arthritis /A. Finckh, J.F. Simard, C. Gabay et al. // Ann. Rheum. Dis. 2006. V. 65. N 6. P. 746-752.

35. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs / Smolen J. S, Landewe R., Breedveld F.C. et al. // Ann. Rheum. Dis. 2010. V. 69. N 6. – P. 964-975.

36. Gaffo A., Saag K.G, Curtis J.R. Treatment of rheumatoid arthritis // Am. J. Health Syst. Pharm. 2006. V. 63. N 24. P. 2451-2465.

37. Homocysteine and folate status in methotrexate-treated patients with rheumatoid arthritis / A. E. van Ede, R.F. Laan, H.J. Blom et al. // Rheumatology (Oxford). 2002. V. 41. N 6. P. 658-665.

38. Inhibition of PGE2 production by nimesulide compared with diclofenac in the acutely inflamed joint of patients with arthritis / T. Duffy, O. Belton, B. Bresnihan et al. // Drugs. 2003. V. 63 (Suppl. 1). P. 31-36.

39. Remission achieved after 2 years treatment with low-dose prednisolone in addition to disease-modifying anti-rheumatic drugs in early rheumatoid arthritis is associated with reduced joint destruction still present after 4 years: an open 2-year continuation study / I. Hafstrom, K. Albertsson, A. Boonen et al. // Ann. Rheum. Dis. 2009. V. 68. N 4. P. 508-513.

40. Moreland L.W. Drugs that block tumour necrosis factor: experience in patients with rheumatoid arthritis // Pharmacoeconomics. 2004. V. 22. N 2 (Suppl. 1). P. 39-53.

41. Neves C., Jorge R., Barcelos A. The network of methotrexate toxicity // Acta Reumatol. Port. 2009. V. 34. N 1. P. 11-34.

42. O’Dell J. R. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. 2004. V. 350. N 25. P. 2591–2602.

43. Rubbert-Roth A., Finckh A. Treatment options in patients with rheumatoid arthritis failing initial TNF inhibitor therapy: a critical review // Arthitis Res. Ther. 2009. V.11 (Suppl. 1). S. 1.

44. Smolen J. S., Aletaha D., Machold K. P. Therapeutic strategies in early rheumatoid arthritis // Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2005. V. 19. N 1. P. 163-177.

45. The Development of Novel Therapies for Rheumatoid Arthritis / L.D. Quan, G.M. Thiele, J. Tian, D. Wang // Expert. Opin. Ther. Pat. 2008. V.18. N 7. P. 723-738.

46. Tlustochowicz W. Rational therapeutic approach in rheumatoid arthritis // Ann. Acad. Med. Stetin. 2006. V. 52 (Suppl. 2). P. 5-10.

47. Visser K., van der Heijde D. Optimal dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature // Ann. Rheum. Dis. 2009. V. 68. N 7. P. 1094-1099.

48. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative / D. Aletaha, T. Neogi, A.J. Silman et al. // Ann. Rheum. Dis. 2010. V. 69. N 9. P. 1580-1588.

49. 2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of diseasemodifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis / J. A. Singh, D. E. Furst, A. Bharat et al. // Arthritis Care Res. 2012. V. 64. N 5. P. 625-639.

Оренбургский медицинский вестник, ТОМ i, № 2