Эритремия

ЭРИТРЕМИЯ (истинная полицитемия). Клональный миелопролиферативный процесс, обусловленный опухолевой трансформацией стволовой клетки.

Этиология и патогенез. Этиология неизвестна. В основе автономной пролиферации клеток-предшественниц эритропоэза лежит опухолевая трансформация полипотентной стволовой клетки. Дифференцировка опухолевого клона идет преимущественно в сторону эритропоэза, однако гранулоцитарный и тромбоцитарный ростки кроветворения также имеют опухолевую природу.

Клиническая картина. Заболеваемость колеблется от 0,6 до 1,6 на 100 000 населения. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет. Симптомы часто носят неспецифический характер. Вследствие повышенной вязкости крови, микроциркуляторных нарушений нередко наблюдаются головная боль, головокружение, шум в ушах, загрудинные боли. Часто возникает покраснение лица и кожных покровов. У многих больных отмечается склонность к тромботическим осложнениям (венозные и артериальные тромбозы, тромбоэмболический синдром). Боль в животе чаще всего обусловлена наличием язвы желудка, которая при эритремии встречается в 3-4 раза чаще, чем обычно. Быстрое чувство насыщения может быть связано со спленомегалией.

Наряду с тромботическими осложнениями может развиться геморрагический синдром (носовые, десневые кровотечения, экхимозы, кровотечения из желудочно-кишечного тракта). Примерно 40% больных отмечают появление кожного зуда (порой невыносимого) после приема горячих ванн или душа, что, по-видимому, связано с избыточным освобождением гистамина гранулоцитами. За счет нарушения кровотока в мелких сосудах некоторые больные отмечают острую, жгучую боль в кончиках пальцев (эритромелалгии). Описываются случаи развития периферической сенсорной нейропатии. К моменту установления диагноза у 75% больных выявляется спленомегалия, у 30% - гепатомегалия. У многих пациентов диагностируется артериальная гипертензия.

При лабораторном исследовании обнаруживают повышенное количество циркулирующих эритроцитов. Объем плазмы нормальный или слегка повышенный. На начальных этапах морфология эритроцитов обычно нормальная, могут определяться признаки легкого дефицита железа. Однако по мере трансформации доброкачественной опухоли в злокачественный процесс (так называемая стадия миелоидной метаплазии) начинает обнаруживаться анизопойкилоцитоз, в крови появляются нормобласты.

Примерно у 60% больных регистрируется лейкоцитоз (более 12·10₉/л), иногда с небольшим сдвигом влево. Небольшой или средней выраженности тромбоцитоз может быть отмечен у 50% больных. Тромбоциты часто несут в себе признаки морфологической аномальности (много гигантских форм, в некоторых клетках отсутствуют гранулы). Несмотря на то что часто адреналин-, АДФ-, коллаген-агрегация тромбоцитов нарушена, время кровотечения обычно не изменено. При коагулологическом исследовании существенных отклонений от нормы чаще всего выявить не удается. У больных с выраженным эритроцитозом вследствие повышенного содержания антикоагулянта в исследуемом образце плазмы может выявляться артифициальная гипокоагуляция.

При гистологическом исследовании костного мозга обнаруживается эритроидная, гранулоцитарная, мегакариоцитарная гиперплазия. С помощью специальных методов окраски нередко отмечается ретикулиновый фиброз.

При цитогенетическом исследовании клональные изменения кариотипа выявляются у 30% нелеченых больных и примерно у 50% пациентов, леченных цитостатическими препаратами. Чаще всего обнаруживаются делеция длинного плеча С5 (5q-), C20 (20q-), трисомия 8-й и 9-й пар хромосом.

Гиперурикемия наблюдается примерно у 40% пациентов. К осложнениям следует отнести и тромбофилию, развивающуюся примерно у 15-60% больных и являющуюся причиной смерти в 10-40% случаев. Причины тромбозов неясны. Обычно их связывают с повышенным содержанием эритроцитов и нарушенной функцией тромбоцитов. Геморрагический синдром встречается в 15-35% случаев и является причиной смерти в 6-30%. Риск развития геморрагического синдрома не коррелирует с выраженностью тромбоцитоза, глубиной дисфункции тромбоцитов и временем кровотечения.

Лечение антиагрегантами (например, ацетилсалициловой кислотой) увеличивает вероятность развития геморрагического синдрома. Этот факт следует особо учитывать при обнаружении сопутствующей язвы желудка.

Постполицитемическая миелоидная метаплазия (анемическая стадия эритремии) диагностируется примерно в 3-10% случаев, хотя, если исключить случаи смерти от других причин, такой стадии заболевания могут достигать практически все больные. У этих больных развиваются глубокая анемия, лейкоцитоз со сдвигом формулы влево вплоть до бластов. Нередко имеет место лейко- и тромбоцитопения. В большинстве случаев увеличивается (иногда значительно) размер селезенки и печени за счет миелоидной метаплазии. В костном мозге выявляется миелофиброз; миелопоэз в одних случаях сохранен, в других - редуцирован.

Острый миелоидный лейкоз развивается примерно у 1 % больных, леченных только кровопусканиями. У пациентов, принимавших хлорбутин, вероятность заболеть острым лейкозом в течение 5 лет составляет 13,5%, при лечении радиоактивным фосфором (32Р) - 10,2% в течение 10 лет. Среди пациентов, принимавших хлорбутин или 32Р, выше риск развития рака кожи или органов ЖКТ.

Диагностика. Эритремию в настоящее время диагностируют по определенным стандартизованным критериям. Можно заподозрить эритремию по увеличению показателей красной крови и гематокрита в периферической крови: для мужчин эритроцитов более 5,7·10₁₂/л, гемоглобина более 177 г/л, гематокрит более 52%; для женщин - эритроцитов более 5,2·10₁₂/л, гемоглобин более 172 г/л, гематокрит более 40%.

Ниже приведены критерии диагностики эритремии.

Категория А:

А.1 - увеличение массы циркулирующих эритроцитов: для мужчин более 36 мл/кг, для женщин 32 мл/кг

А.2 - нормальное насыщение артериальной крови кислородом (более 92%)

A.З - спленомегалия

егория В:

B.1 - лейкоцитоз более 12·109/л (при отсутствии инфекций и интоксикаций)

B.2 - тромбоцитоз более 400·109/л (при отсутствии кровотечений)

B.3 - увеличение содержания щелочной фосфатазы нейтрофилов (при отсутствии инфекций и интоксикаций)

B.4 - увеличение ненасыщенной витамин-В12-связывающей способности сыворотки крови (более 2200 пг/мл)

Диагноз достоверен при 2 любых положительных признаках категории А и В или всех 3 признаках категории А. При плеторе, спленомегалии, лейкоцитозе и тромбоцитозе диагноз эритремии сложностей не представляет, однако даже в этих случаях обязательна трепанобиопсия подвздошной кости с целью морфологического подтверждения диагноза и дифференциальной диагностики с другими миелопролиферативными заболеваниями.

Диагностические проблемы возникают при чисто эритроцитемических формах полицитемии без спленомегалии, которые могут оказаться как эритремией, так и эритроцитозами: около 30% больных эритремией при диагностике не имеют лейкоцитоза и тромбоцитоза.

Дифференциальный диагноз проводят со вторичными эритроцитозами.

Лечение эритремии.

В настоящее время приняты следующие принципы лечения эритремии:

- лечение не начинать до тех пор, пока не будет установлен точный диагноз;

- терапию индивидуализировать, у больных 50 лет и старше - кровопускания и гидроксимочевина; у пациентов моложе 50 лет - по возможности только кровопускания;

- до начала любой другой терапии пытаться снизить гематокрит при помощи кровопусканий;

- гематокрит поддерживать на уровне 46% и ниже;

- пациентам, у которых высок риск развития тромботических осложнений, назначать антиагреганты;

- избегать назначения миелосупрессивных агентов пациентам в возрасте до 50 лет;

- воздерживаться от плановых оперативных вмешательств до тех пор, пока болезнь не будет контролироваться в течение минимум 2 мес;

- избегать глубокого дефицита железа.

При отсутствии признаков сопутствующей кардиальной или сосудистой патологии кровопускания по 450 мл назначают ежедневно до тех пор, пока гематокрит не снизится до 46%, а уровень гемоглобина - до 140-150 г/л. У пожилых людей или у пациентов, страдающих стенокардией, пороком сердца, тромбофилией, кровопускания выполняют дважды в неделю по 200-250 мл до снижения гематокрита до 46%. Перед кровопусканиями назначают внутривенное капельное введение реополиглюкина.

Из цитостатических препаратов на первом этапе обычно назначают гидроксимочевину в дозе 15-30 мг/(кг-сут) под контролем показателей периферической крови (лейкоциты, тромбоциты) по меньшей мере 1 раз в 2 нед. Гидромочевина обладает незначительным мутагенным эффектом: увеличения частоты лейкозов при ее использовании не отмечено.

Миелосан применяют в начальной дозе 4-6 мг/сут, затем, чаще всего через 2-3 нед, дозу снижают до 2 мг/сут. В последующем переходят к поддерживающему лечению - 2 мг (1 таблетка) через 2-3 дня. Максимальный эффект достигается через 2-4 мес лечения. Контроль уровня лейкоцитов в процессе лечения обязателен.

У некоторых пациентов эффективным может оказаться рекомбинантный альфа-интерферон.

Кроме того, при гиперурикемии назначают аллопуринол. Постполицитемическая миелоидная метаплазия требует проведения адекватной заместительной терапии эритроцитной и (или) тромбоцитной массой. У данной категории пациентов следует исключить назначение препаратов железа, фолиевой кислоты, витамина B12. Анемия иногда поддается лечению анаболическими гормонами. В некоторых случаях можно получить эффект от использования преднизолона. При выраженной спленомегалии и при обнаружении признаков повышенной секвестрации эритроцитов в увеличенной селезенке может быть выполнена спленэктомия.

Острый миелоидный лейкоз, развившийся в исходе эритремии, плохо поддается лечению. Следует избегать агрессивных химиотерапевтических программ. Некоторый положительный эффект может оказать назначение малых доз цитозара (по 40 мг/сут подкожно в течение 3-4 нед).

Частота тромботических осложнений не уменьшается при профилактическом назначении антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота, курантил), однако при этом увеличивается риск развития геморрагических осложнений. Пациенты, страдающие стенокардией или ишемическим синдромом вследствие поражения других периферических артерий, должны избегать приема антиагрегантов до тех пор, пока эритремия контролируется с помощью цитостатических препаратов. При развитии геморрагического синдрома назначают свежезамороженную плазму (800-1200 мл внутривенно капельно). При нарушении функции тромбоцитов (тромбоцитопатии) геморрагический синдром может быть купирован переливанием тромбоцитной массы. Трансфузии тромбоцитов не показаны при тромбоцитозе.

Следует избегать развития глубокого дефицита железа, так как появление в крови большого количества микроцитов способствует резкому увеличению вязкости крови и усугублению реологических нарушений.

Литература
Справочник врача общей практики / под ред Н.Р.Палеева. -М:ЭКСПО-Пресс, 1999. - в 2 томах. т2.-992с.