Гипофизарный нанизм

ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ – резкое отставание в росте и физическом развитии, связанное с абсолютным или относительным дефицитом СТГ при патологии гипофиза, нарушениях не только биосинтеза гормона роста (гипофизарный нанизм), но и гипоталамической регуляции функции гипофиза (церебрально-гипофизарный, гипоталамо-гипофизарный нанизм), а также тканевой чувствительности к гормону роста в связи с недостаточностью инсулиноподобных ростовых факторов (ИРФ), особенно I типа (соматомединов) и тканевых рецепторов к СТГ.

У большинства больных нарушается секреция и других гипофизарных гормонов (ФСГ, ЛГ, ТТГ), что проявляется различными сочетаниями эндокринной и обменной патологии (пангипопитуитарный нанизм).

Гипосоматотропный нанизм встречается с частотой 1:30 000 жителей. Разницы в заболеваемости мужчин и женщин не отмечено.

Этиология и патогенез. Большинство форм гипофизарного и гипоталамо-гипофизарного нанизма – генетические. Наиболее распространенная пангипопитуитарная карликовость наследуется по рецессивному типу. Первичными являются гипоталамические нарушения, а недостаточность гормонов передней доли гипофиза развивается вторично. Известны генетические формы нанизма с изолированным дефицитом СТГ. Генетический нанизм, обусловленный периферической тканевой нечувствительностью к гормону роста, связан с дефицитом соматомединов или дефектом рецепторов к СТГ. Так, описан вариант псевдогипофизарного нанизма с высоким уровнем СТГ и ИРФ-I; генез его связывают с дефектом рецепторов к ИРФ-I, что доказано резким снижением связывания кожных фибробластов с ИРФ-I.

Большую группу составляют больные нанизмом с органической патологией ЦНС, возникшей внутриутробно или в раннем детском возрасте. Возможны недоразвитие или отсутствие гипофиза, его дистония, кистозная дегенерация, атрофия при сдавлении опухолью (краниофарингиомой, хромофобной аденомой, менингиомой, глиомой), а также при травме ЦНС (внутриутробной, родовой или постнатальной), при многоплодной беременности или при родах в ягодичном, ножном предлежании либо в поперечном положении с поворотом на ножку. Кроме того, выявляют инфекционные и токсические повреждения гипофиза и гипоталамических центров.

Внутриутробные поражения плода могут привести к "нанизму с рождения" – так называемому церебральному примордиальному нанизму, при котором сочетаются микроцефалия с “нанизмом с рождения”. Кроме того, к примодиальному нанизму относят нанизм Сильвера с гемиасимметрией тела и высоким уровнем гонадотропинов.

Карликовость нередко сопровождает такие хронические заболевания, как гломерулонефрит, при котором гиперазотемия прямо влияет на печеночные клетки, снижая синтез соматомедина. Изменения внутренних органов при карликовости сводятся к истончению костей, задержке дифференцировки и окостенения скелета. Внутренние органы гипопластичны, мышцы и подкожная жировая клетчатка развиты слабо.

Клиническая картина. Основные проявления нанизма – резкое отставание в росте и физическом развитии. При генетической карликовости болеют дети одного поколения в семьях практически здоровых родителей. Обычно дети рождаются с нормальной массой и длиной тела и начинают отставать в развитии с 2-4-летнего возраста. Рост отстает от средней статистической нормы для данного пола, возраста популяции более чем на 2-3 средних квадратичных отклонения.

За год без лечения ребенок вырастает на 1,5-2,5 см. У нелеченых взрослых сохраняются детские пропорции тела. Кожа бледная, с желтоватым оттенком, сухая, иногда наблюдаются цианоз, “мраморность” кожи. У нелеченых больных рано появляются старообразность, истончение и морщинистость кожи (геродерма), что связано с недостаточностью анаболического действия СТГ и замедленной сменой клеточных генераций.

Распределение подкожной жировой клетчатки колеблется от истощения до ожирения с преимущественно поясным или “кушингоидным” отложением. Волосы могут быть как нормальными, так и сухими, тонкими, ломкими. Вторичное оволосение чаще отсутствует. Мышечная система развита слабо. У большинства больных нанизмом при лабораторно-инструментальном исследовании выявляют неизмененные размеры турецкого седла, но седло часто сохраняет детскую форму (“стоячего овала”), имеет широкую (“ювенильную”) спинку. Увеличение турецкого седла у таких больных является признаком опухоли; участки обызвествления характерны для краниофарингиомы. Встречаются симптомы внутричерепной гипертензии: истончение костей свода черепа, усиление сосудистого рисунка, наличие пальцевых вдавлений.

На рентгенограммах кистей и лучезапястных суставов определяется так называемый костный (рентгенологический) возраст, при этом для гипофизарного нанизма характерна значительная задержка окостенения. Кроме того, у отдельных больных формируется деструкция наиболее травмируемых при статической нагрузке участков скелета – головок бедренных костей с развитием асептических остеонекрозов по типу болезни Пертеса.

Диагностика. Для диагностики гипофизарного нанизма главным является изучение секреции гормона роста, его базального уровня, циркадного ритма, резервов в условиях стимуляции. У больных с гипофизарным нанизмом отмечается значительное снижение исходного уровня СТГ, при проведении стимулируюших проб прирост его не превышает 6 нг/мл.

Как правило, для уточнения диагноза необходимы 2-3 пробы. Наиболее изучены тесты с инсулином, аргинином, тиреолиберином, а также определение СТГ через 2 ч после наступления сна.

Низкорослость возникает также при первичном гипотиреозе, при раннем половом созревании и врожденной дисфункции коры надпочечников; на фоне тяжелых соматических заболеваний и сахарного диабета; при генетических остеоартропатиях. Существует и так называемая психосоциальная и семейная низкорослость. Важно, что при всех этих заболеваниях низкорослость не достигает той степени выраженности, как при гипофизарной карликовости, имеются признаки соответствующего заболевания и уровень СТГ в норме или повышен.

Лечение. При гипофизарном нанизме необходимо обеспечивать развитие в рамках физиологических возрастных параметров и возможно более длительно сохранять открытыми метаэпифизарные зоны роста в костях скелета. Гормональное лечение следует назначать только при доказанном дефиците соматотропного и других гормонов.

В связи с видовой специфичностью активен только гормон роста человека и приматов. Длительное время в клинике использовали препараты соматотропина человека из гипофизов людей, умерших от неинфекционных и неопухолевых заболеваний, а в настоящий момент – биосинтетический СТГ (хуматрон, сайзен, нордитропин и др.).

В допубертатном периоде доза соматотропина составляет 0,5 МЕ/кг в неделю, предпочтительнее режим ежедневных инъекций, после созревания – 1 МЕ/кг в неделю.

В начале лечения наиболее целесообразны дозы 0,1 МЕ/кг ежедневно или через день.

Назначают также анаболические стероиды, начиная с минимальных эффективных доз с постепенным повышением. Ориентировочные дозы распространенных анаболических препаратов: неробол (метандростенолон, дианабол) – 0,1-0,15 мг/кг в сутки перорально; нероболил (дураболин, феноболин, туринабол) и силаболин – 1 мг/кг в месяц внутримышечно, месячную дозу вводят за 2-3 приема соответственно через 15 или 10 дней; ретаболил (дека-дураболин) – 1 мг/кг в месяц внутримышечно. В физиологических дозах эти соединения существенно не влияют на состояние полового аппарата и дифференцировку костей скелета, что позволяет применять их длительно, пока наблюдается ростовой эффект (до 16-18 лет, а иногда и более длительно). При наличии признаков гипотиреоза одновременно показаны тиреоидные препараты, предпочтительно L-тироксин.

Коррекцию полового развития начинают в позднем пубертатном возрасте. Хорионический гонадотропин (профази) у мальчиков (не ранее 15-16 лет!) для ускорения полового развития и роста за счет анаболической активности собственных андрогенов вводят от 1000 до 1500 ЕД 1-2 раза в неделю внутримышечно курсами по 2 мес, не более 2-3 курсов в год.

Девочкам (старше 16 лет) начинают лечение малыми дозами эстрогенов. Имитируется нормальный половой цикл: лечение проводят в течение 3 нед каждого месяца с последующим перерывом.