Врожденная нейтропения

Нейтропения – снижение уровня нейтрофилов (типа белых кровяных клеток) в периферической крови менее 1,5х10⁹/л (для детей первого года жизни – менее 1,0 х10⁹/л).

Врожденная нейтропения (ВН)– разнородная группа генетически обусловленных заболеваний, основной чертой которых является постоянная или периодическая нейтропения, сопровождающаяся тяжелымижизнеугрожающими инфекциями, и, в некоторых случаях, поражением других органов и систем. К основным генам, дефекты которых приводят к развитию ВН, относятся: ELANE (аутосомно-доминантный тип наследования), HAX1 (аутосомно-рецессивный тип наследования), WAS (Х-сцепленный тип наследования), синдром Швахмана-Даймонда (аутосомно-рецессивный тип наследования). В более редких случаях встречаются мутации других генов. На сегодняшний день описано более 25 генов, мутации в которых приводят к ВН. Кроме того, существуют больные с неизвестными в настоящий момент генетическими дефектами. Врожденная нейтропения является редкой патологией, её встречаемость составляет 3-8,5 случаев на миллион человек

В настоящее время выживаемость пациентов с ВН, включая пациентов с развившейся злокачественной трансформацией, составляет около 80% , однако, приблизительно 10% пациентов (преимущественно не получающих гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или не имеющих гематологического ответа на него) умирают от сепсиса и тяжелых бактериальных инфекций, и еще 10% - от других осложнений. У пациентов с ВН выживаемость и прогноз в основном зависит от эффективности ответа на Г-КСФ, в то время, как у пациентов с ВН в составе других заболеваний, выживаемость зависит как от степени нейтропении, так и от степени выраженности органной дисфункции. Например, в случае синдрома Барта, при котором ВН ассоциирована с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, выживаемость составляет приблизительно 15% в течение 5 лет и сильно зависит от тяжести сердечной недостаточности, а также от доступности в качестве терапевтической опции трансплантации сердца.

Риск развития тяжелых, нередко летальных бактериальных инфекций: гнойный отит, гингивит, стоматит, кожные инфекционные процессы, глубокие абсцессы, пневмония, сепсис, менингит у пациентов с ВН может быть уже в раннем неонатальном периоде. Кроме того, при ВН отмечен высокий риск развития миелодиспластического синдрома/ острого миелобластного лейкоза.

Классификация врожденных нейтропений

Группа врожденных нейтропений делится на следующие подгруппы:

• Изолированная тяжелая врожденная нейтропения /Циклическая нейтропения
• Нейтропении, ассоциированные с гипопигментацией:
• Cиндром Чедиака-Хигаши
• Грисцели синдром тип 2
• Врожденный дискератоз
• Синдром Германского- Пудлака тип 2
• Дефицит белка р14
• Синдромальные формы нейтропений без гипопигментации:
• Дефицит ростового фактора
• Синдром Швахмана-Даймонда
• Синдром Коэна
• Барт синдром
• Дисплазия хряща и волос
• Гликогеновая болезнь тип Ib
• Изовалерикацидемия
• Пропионикацидемия
• Метилмалоновая ацидемия и др.

По степени выраженности нейтропения делится:

• легкая - концентрация нейтрофилов между 1,0-1,5х10⁹/л
• средняя - концентрация нейтрофилов между 0,5-1,0х10⁹/л
• тяжелая (агранулоцитоз) - концентрация нейтрофилов менее 0,5х10⁹/л

Также ВН можно классифицировать в зависимости от типа наследования:

• Аутосомно-доминантный
• Аутосомно-рецессивный
• Х-сцепленный

Симптомы

Основными жалобами при ВН являются рецидивирующие инфекционные заболевания, такие как отиты, тонзиллиты, стоматиты, рецидивирующее течение гингивита, инфекционные поражения кожи (омфалит, абсцессы, фурункулы), пневмония, не мотивированная лихорадка, реже сепсис, менингит. При сборе семейного анамнеза врожденную нейтропению можно заподозрить при склонности родственников к частым тяжелым инфекционным заболеваниям, ранней потере зубов у членов семьи, наличие в семейном анамнезе случаев смертей детей в раннем возрасте от инфекций. Близкородственный брак между родителями увеличивает вероятность аутосомно-рецессивной патологии. Из-за перенесенных частых инфекций дети могут отставать в физическом развитии. Из-за инфекций возможно повышение температуры тела. Для пациентов с синдромом Чедиаки-Хигачи, синдромом Грисцелл, синдром Германского-Пудлака 2 типа характерен пепельный цвет волос или седые волосы, альбинизм, для пациентов с синдромом МакКьюсика характерна гипоплазия волос. Из-за частых инфекционных заболеваний возможно развитие локализованной или генерализованной лимфоаденопатии.

Лечение

Пациентам с врожденной нейтропенией (кроме пациентов с мутацией в CSF3R) назначают терапию гранулоцитарным колониестимулирующим фактором рекомбинантным (рчГ-КСФ) для достижения и поддержания абсолютного количества нейтрофилов >1,0 x10⁹/л. К побочным реакциям относятся гиперемия и болезненность в месте инъекции, повышение температуры, боль в костях и мышцах, боль в животе. Все эти реакции не требуют отмены препарата, однако часто замена одной формы рчГ-КСФ на другую приводит к уменьшению побочных эффектов. При проведении терапии необходимо контролировать концентрацию нейтрофилов. Во время подбора дозы терапии рчГ-КСФ рекомендован ежедневный забор крови. Такой режим контроля осуществляется в первые 4-6 недель лечения или до подбора адекватной дозы препарата.

Пациентам имеющим мутацию в гене CSF3R назначают терапию гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ).

Антибактериальная терапия: Амоксициллин+клавулановая кислота, Азитромицин, Ко-тримоксазол

Противогрибковая терапия: Флуконазол, Итраконазол

Всем пациентам с ВНС рекомендовано

• социальная и психологическая реабилитация с целью улучшения качества жизни и возможности социальной адаптации в обществе.
• диспансерное наблюдение педиатра/терапевта по месту жительства с целью оценки состояния здоровья, контроля проводимой терапии, оценки эффективности терапии, после подбора дозы препарата рчГ-КСФ или ГМ-КСФ.
• врача- стоматолога – 1 раз в год или по показаниям, осмотр врача-хирурга – 1 раз в год, врача-отоларинголога – 1 раз в год, врача-кардиолога – 1 раз в год, врача-гастроэнтеролога – 1 раз в год, врача-офтальмолога – 1 раз в год. При наличии синдромальной патологии возможна более частая консультация специалистов, в зависимости от показаний.
• проведение вакцинации всем пациентам с ВН (детям и взрослым), за исключением пациентов с ВН в составе комбинированных иммунодефицитов, имеющих нарушение гуморального звена иммунитета (при которых вакцинация неэффективна). Нейтропения не является противопоказанием для вакцинации, вакцинацию следует проводить в соответствии с национальным календарем вакцинации, на фоне стабильно состояния ребенка, отсутствии катаральных проявлений, отсутствии обострения хронических заболеваний. Противопоказаний для проведения пробы Манту/Диаскин теста нет.
• соблюдение правил личной гигиены, во избежание вторичного инфицирования.

Показания для экстренной госпитализации:

• Фебрильная лихорадка;
• Отсутствие ответа на рчГКСФ (ГМ-КСФ) при наличии инфекционного эпизода;
• Подозрение на развитие онкогематологической патологии;